Investigadores muestran cómo podría retrasarse la progresión de la ELA

La investigación, hecha sobre un modelo de ratón de ELA y que se detalla en 'Cell Chemical Biology', tenía como objetivo bloquear el gen, proporcionando así un paso importante para el desarrollo de nuevos tratamientos que retrasen la progresión de la ELA y, potencialmente, otras patologías humanas.

Específicamente, el equipo, dirigido por Maurizio Pellecchia, profesor de Ciencias Biomédicas en la Facultad de Medicina de la Universidad de California, Riverside, en Estados Unidos, ha diseñado 123C4, una molécula desarrollada por el laboratorio que apunta al receptor de EphA4, un gen en modelos animales y en seres humanos que es eficaz en retrasar la progresión de ELA.

Es importante destacar que la expresión de EphA4 está asociada no sólo con la progresión de la enfermedad de las neuronas motoras, sino también con otras afecciones, como la coagulación anormal de la sangre, la médula espinal y lesión cerebral, la enfermedad de Alzheimer, así como los cánceres gástricos y pancreáticos.

"Sin embargo, la investigación para evaluar el valor terapéutico de EphA4 para estas enfermedades se ha visto obstaculizada por la carencia de inhibidores EphA4 farmacológicos adecuados", dice Pellecchia, investigador del cáncer y director del Centro para Medicina Molecular y Translacional.

"Aunque el mecanismo exacto responsable de la eficacia terapéutica de nuestro agente, 123C4, todavía no se comprende por completo, estamos seguros de que se encontrará que 123C4 --o sus derivados-- tienen una amplia aplicación en estudios preclínicos, así como ensayos clínicos en seres humanos para el tratamiento de ELA y potencialmente otros trastornos humanos", añade.

Pellecchia señala que sólo recientemente estudios genéticos en seres humanos afectados por la enfermedad, así como en modelos animales de ELA, han indicado claramente que el receptor EphA4 podría ser un adecuado objetivo farmacológico retrasar la progresión de la muerte de las neuronas motoras. "Antes de este trabajo actual, no se ha informado de ningún agente focalizado en EphA4 con eficacia demostrada en modelos animales de ELA -dice--. Ha sido un viaje largo y difícil para obtener 123C4."

100.000 moléculas candidatas

Para llegar a la molécula, el laboratorio de Pellecchia utilizó un enfoque que desarrolló recientemente que fusiona la química combinatoria y métodos biofísicos basados en la Espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear, y probó más de 100.000 posibles candidatas. La investigación implicó también una combinación de una amplia variedad de otras técnicas sofisticadas y enfoques, que van desde la química medicinal, la biología celular y la imagen, a la farmacología in vivo, y estudios de eficacia utilizando modelos de ratones transgénicos de ELA.

Pellechia explica que la mayoría de los estudios sugieren que la disminución de los niveles de EphA4 genéticamente en modelos animales transgénicos de ELA resultan en una supervivencia prolongada. Intuitivamente, se puede imaginar, por lo tanto, que el bloqueo de EphA4 con fármacos tendría el mismo efecto.

"De hecho, 123C4 aumenta la supervivencia en los modelos de ratones de ELA, pero actúa como un agonista de EphA4 y no antagonista", detalla Pellecchia, explicando que un agonista es una sustancia que estimula la acción química, mientras que un antagonista bloquea tal acción. "Mostramos que el 123C4 que interactúa con EphA4 hace que el receptor sea internalizado por un proceso conocido como endocitosis, un proceso iniciado sólo por un agonista. Su hipótesis es que induciendo la internalización del receptor, 123C4 elimina efectivamente EphA4 de la superficie de las neuronas motoras".

El modelo de ratón transgénico que Pellecchia y sus colegas emplearon para el estudio ha sido ampliamente adoptado como un estándar para seleccionar candidatos de fármacos como posibles terapias para ELA. Sin embargo, el equipo tiene que llevar 123C4 a la clínica para confirmar que los estudios de laboratorio se traducen eficazmente a los pacientes afectados por ELA.