Un equipo de Granada descubre una terapia prometedora contra el cáncer de pulmón

El gen KRAS actúa como un interruptor molecular que indica a las células cuándo crecer y dividirse. Cuando sufre mutaciones, ese interruptor queda atascado en la posición 'on' y provoca una proliferación descontrolada de las células tumorales, lo que da lugar a cánceres agresivos de rápido crecimiento.

Dada su incidencia en algunos de los cánceres más letales –como los de pulmón y páncreas–, los oncólogos llevaban décadas buscando la forma de desactivar esas mutaciones. En 2021 se abrió una puerta a la esperanza con la aprobación del fármaco sotosarib, que bloquea las proteínas fabricadas por las células cancerosas. Sin embargo, con el tiempo se comprobó que algunos pacientes no respondían al tratamiento y el sistema inmunológico de otros creaba resistencias que inutilizaban esa estrategia al cabo de pocos meses.

El grupo de investigación de Genyo liderado por Pedro Medina está formado por biólogos moleculares, oncólogos, químicos y farmacéuticos y llevaba ocho años buscando una herramienta de edición génica capaz de desactivar las mutaciones de KRAS más frecuentes y peligrosas, G12C y G12D, en un experimento en el que también participan investigadores de la UGR, la Universidad Politécnica de Valencia, el CNIO y los hospitales Doce de Octubre de Madrid y General de Valencia.

Su terapia experimental consiste en suministrar elementos capaces de detectar al ADN mutado que produce KRAS tumoral y eliminarlo, impidiendo la proliferación descontrolada de las células tumorales sin dañar los genes sanos. «El reto era atacar únicamente los genes tumorales y dejar intactos los funcionales», señala Medina.

La herramienta, denominada HiFi-Cas 9, forma parte del grupo de tecnologías CRISPR, acrónimo de Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Espaciadas Regularmente, que funciona como unas 'tijeras moleculares' para cortar el material genético en sitios específicos.

La herramienta funcionó en cultivos de células procedentes de pacientes con cáncer de pulmón, el que mejor conocen gracias a sus investigaciones previas. Primero, en cultivos bidimensionales, sobre placas, y después tridimensionales, en un medio gel.

También tuvo éxito en «organoides», una especie de minitumores cultivados en laboratorio con células de pulmones enfermos, muy parecidos al cáncer real. Y aún un paso más: lo administraron a ratones de laboratorio a los que se habían injertado tumores humanos, un modelo aún más realista, con una eficacia superior a la de sotosarib, incluso en tumores resistentes al fármaco. «Lo que demostramos es que podemos apagar, de manera precisa y programable, la malignidad de genes clave que alimentan a los tumores», resume el investigador.

Pese a estos prometedores resultados, los investigadores son conscientes de las limitaciones de su trabajo y no quieren alimentar falsas esperanzas en los pacientes oncológicos: se trata de una «prueba de concepto», necesaria para realizar la medicina de precisión del futuro. «Aún hay que resolver cómo administrar de manera eficiente estas herramientas y garantizar su seguridad a largo plazo», señala el biólogo.

El desafío ahora es que una investigación médica desarrolle estos resultados preliminares; básicamente, se trata de encontrar una forma eficiente y específica de llevar esta terapia hasta el tumor que se pretende combatir. Se trataría, explica el investigador principal, de una fase distinta, la de desarrollar ensayos clínicos en pacientes.

En cualquier caso, se trata de una estrategia esperanzadora en el campo de las terapias génicas frente al cáncer, no solo el de pulmón. Estas terapias «ya se aplican en el tratamiento de enfermedades genéticas, y existen tratamientos basados en CRISPR-Cas9 aprobados para algunas anemias, aunque hasta ahora no en cáncer», recuerda Medina.

La investigación contó con financiación de la Asociación Española Contra el Cáncer, el Ministerio de Ciencia e Innovación y la Junta de Andalucía.